Las obras para la construcción del edificio, ubicado en la Avenida 9 de Julio y Avenida Belgrano, en el barrio de Monserrat, de esta ciudad, comenzaron el 15 de noviembre de 1934 y para mayo de 1935 estaba terminada la estructura de hormigón.

Pero en 1936 el intendente impulsor de la Avenida Norte-Sur, ya en construcción, Mariano de Vedia y Mitre, estipuló que esta debía ser una avenida parque de 140 metros de ancho, debiendo ser limpiada de superficies toda su traza, que correría entre las calles Lima y Carlos Pellegrini.

A pesar de ello, los trabajos del edificio del Ministerio de Obras Públicas no se suspendieron, y fueron concluidos en un tiempo récord de 138 días hábiles de trabajo, siendo inaugurado para septiembre de 1936.

Finalmente, la Avenida Norte-Sur fue inaugurada el 12 de octubre de 1937 por el presidente Agustín P. Justo, aunque sólo en un tramo de 500 metros, y finalmente recibió el nombre de Avenida 9 de Julio. La 9 de Julio llegó al edificio del Ministerio de Obras Públicas recién en 1947, y fue concluida en toda su extensión en 1980.

Las únicas construcciones a lo largo de su traza son este edificio, el Obelisco, la Embajada de Francia y el Hotel Four Seasons (ex Palacio Alzaga Unzué).

Distintos hechos históricos tuvieron como escenario este edificio: el 31 de agosto de 1951, desde un palco levantado junto a este edificio, Evita confirmó ante militantes justicialistas su renunciamiento a la candidatura por el cargo de vicepresidente de la Nación.

El 24 de septiembre de 1951, bajo la presidencia de Juan Domingo Perón, se realizó la primera transmisión televisiva de la Argentina, con una antena emisora que se instaló en la azotea del Ministerio de Obras Públicas, y aún sigue en pie.

El 16 de junio de 1955, aviones de la Armada Argentina bombardearon la Plaza de Mayo, y luego de reabastecerse de combustible atacaron también el edificio del Ministerio de Obras Públicas, con bombas y metralla. En 1995, el presidente Carlos Menem propuso la demolición del edificio del Ministerio de Salud, considerando que era un estorbo para el tránsito de la Avenida 9 de Julio.

El 9 de marzo de 2010 la presidenta Cristina Fernández de Kirchner firmó el Decreto 329, declarando a Eva Perón “Mujer del Bicentenario”, en el marco de los 200 años de la Revolución de Mayo y como homenaje se decidió instalar sobre las fachadas norte y sur del Edificio dos retratos de Evita realizados mediante estructuras de hierro, cuyo contrato se firmó.